RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。
RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。
庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低*、直接靶向RAS基因的靶向药。
针对KRAS突变：
目前最成功的当属AMG-（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。
AMG-的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。
Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。
截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-）在国外上市。
针对HRAS突变：
最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。
下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从5.0cm缩小到了2.8cm）：
更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。
KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。
以年发表的3期临床试验为例：名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月vs1.5个月），疾病进展风险下降了38%。
只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。
参考文献：
[1].TipifarnibinHeadandNeckSquamousCellCarcinomaWithHRASMutations.JClinOncolMar22;JCO.
[2].Tipifarnibinrecurrent,metastaticHRAS-mutantsalivaryglandcancer.CancerSep1;(17):-.
[3].KRASG12CInhibitionwithSotorasibinAdvancedSolidTumors.NEnglJMedSep24;(13):-
[4].BinimetinibversusdacarbazineinpatientswithadvancedNRAS-mutantmelanoma(NEMO):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncolApr;18(4):-.
